Fred und Renée finden auf der Treppe zum gemeinsamen Haus eine Videokassette mit Aussenaufnahmen vom Haus. Am nächsten Tag finden sie eine zweite Kassette, diesmal auch mit Aunahmen von innen. Die nächste Kassette deutet schon auf ein Verbrechen hin. Bald sitzt Fred in der Todeszelle, verurteilt wegen grausamen Mordes an seiner Frau. Hat er den Mord wirklich begangen, oder war es ein anderer? Könnte dieser andere auch er selbst gewesen sein?

David Lynch zeigt in "Lost Highway" eine weitere Version seiner verwirrenden Welt, in der die eigenen Gedanken und Gefühle sich zu verselbständigen scheinen und auch mal als Gast an einer Party mit einem konversieren. Der Gast behauptet dann, er sei gerade bei einem zu Hause, was ein Telefonanruf auf die eigene Nummer auch bestätigt. Wenn Fred dann in der Todesztelle zu Pete wird, muss ihn die Polizei als Unschuldigen laufen lassen.

Die Verwirrungen sind vollständig. Auf die Logik muss beim Schauen des Films verzichtet werden, sonst gelingt es nicht, sich in den durch die Musik hervorragend unterstützten Sog hinein ziehen zu lassen, der zwei Stunden anhält und einem Traum mit starken Bildern gleichkommt.